Nature：“指哪打哪”——有机硅合成的天花板
有机化学
作者：X-MOL
2023-11-02
副标题：芳基正离子催化全烷基化硅烷的脱烷基卤化反应
硅元素的地球含量极为丰富，不过绝大多数以无机盐的形式存在，天然的有机硅化合物至今还没有被人发现。也就是说，在现代化学中占据重要位置的有机硅化合物目前都由人工合成。例如：烷基硅烷和芳基硅烷由四氯硅烷或四烷氧基硅烷合成，这些转化看起来很简单，但都面临着化学选择性的难题，每一步取代反应的动力学过程相似，从而得到难以分离的硅烷混合物。如图1a所示，硅烷的合成主要有两种策略：1）以全氢、全官能团化硅烷为起始原料，通过直接引入目标取代基完成（即bottom-up策略）；2）从全烷基化硅烷出发，通过脱除烷基取代基并引入目标取代基完成（即top-down策略）。后者是目前研究较少的策略，并且只有第一步脱除应用较广（即通过质子脱芳基化反应对全烷基化硅烷进行官能团化修饰），例如：Flemming等人通过活化芳基取代硅烷并进行氧化实现了C(sp3)-Si键的裂解和醇的制备；而Matsunaga和Yoshino等人则利用高价碘试剂实现了烷基取代硅烷的选择性脱甲基化反应。然而，由于脂肪族特征和反应惰性，这类全烷基化单硅烷和双硅烷的转化均被视为挑战，迫切需要发展一种程序迭代、化学选择性的全烷基化硅烷的脱烷基官能团化方法。
早在1907年，Kipping就报道过C(sp3)-Si键的质子解反应，随后Sommer、Speier等人进一步发展，这些反应的共同特征是使用化学计量的强Brønsted酸（如：硫酸、三氟甲磺酸）来促进亲电脱烷基化并释放相应的烷烃，而阴离子部分则与硅原子结合。利用这一原理，德国柏林工业大学的Martin Oestreich教授团队在前期研究中以Reed苯基正离子[H(C6H6)]+[HCB11H5Br6]-试剂作为质子源实现了阴离子稳定的硅正离子的合成（图1b）。在此基础上，Martin Oestreich和Hendrik F. T. Klare、Tao He团队报道了芳基正离子催化全烷基化硅烷的脱烷基卤化反应（图1c），成功地实现了一系列传统有机硅化学难以合成的具有不同正交取代基的含硅有机化合物。该反应的关键在于烷基卤化物和芳烃作为共溶剂，其中烷基卤化物作为卤源与芳烃进行Friedel-Crafts烷基化以再生催化剂；而芳基正离子在质子化脱烷基步骤中充当强Brønsted酸。相关成果于近日发表在Nature 上。
图1. 硅原子取代反应进展及全烷基化硅烷的脱烷基卤化反应设计。图片来源：Nature
首先，作者将非常惰性的Et4Si（1a）和1,2-二卤代乙烷衍生物（2a-c）置于[Me3Si(HCB11H5Br6)]（1.0 mol%）为催化剂和C6D6为溶剂的条件下于室温进行反应（图2a），结果显示1,2-二氯乙烷（2a）能以>95%的产率得到三乙基氯硅烷（3aa），同时生成十氘代1,2-二苯乙烷（4-d10）和单氘代乙烷（5-d1）副产物。类似地，1,2-二溴乙烷（2b）和1,2-二碘乙烷（2c）也能以优异的产率得到相应的三乙基溴硅烷（3ab）和三乙基碘硅烷（3ac）；而由于1,2-二氟乙烷挥发性较强，因此作者选择1-氟辛烷进行反应，但仍然无法得到三乙基氟硅烷（3ad），仅生成少量Friedel-Crafts烷基化产物。值得一提的是，若使用Et3PhSi在相同条件下进行反应时，则可以快速形成三乙基氟硅烷（3ad），这说明1-氟辛烷中氟的质子亲和力介于Et3PhSi中苯基质子亲和力和C(sp3)-Si键之间。随后，作者研究了不同烷基取代季硅烷的脱烷基氯化反应（图2b），结果显示nBu4Si（1b）的反应效果不如Et4Si（1a），这意味着该反应能够选择性实现1°烷基的脱烷基氯化反应，例如：nBu2Me2Si（1c）和nBuEt3Si（1d）分别进行选择性脱甲基和脱乙基。然而，2°烷基取代基（如：异丙基（1e-1g）、环己基（1h））和叔丁基（1i）则无法参与脱烷基化反应。基于此，作者推测C(sp3)-Si键的质子解反应性为1°>2°和3°以及甲基和乙基>正丙基和正丁基。此外，iPr2Me2Si（1f）可以克级规模制备EtiPr2MeSi（1j），后者在室温下进行反应时获得脱甲基产物3ga和脱乙基产物3fa（两者比例为4.9：1），并且升温对比例影响不大。
图2. 四烷基硅烷的化学选择性脱烷基卤化反应研究。图片来源：Nature
接下来，作者试图利用top-down策略来合成不同官能团化的硅烷。如图3a所示，Me4Si（1k）在标准条件下经脱烷基氯化反应生成相应的三甲基氯硅烷，后者与nBuLi在一锅法中进行反应得到nBuMe3Si（1l），接着经相同的脱烷基氯化反应，然后迭代不同的亲核试剂，便可得到含有四个不同烷基的硅烷nBuEtMenPrSi（1n）。类似地，Et4Si（1a）经脱乙基氯代-亲核取代反应以定量的产率得到具有长烷基链的硅烷（1o），后者经第二次迭代反应得到nBu取代的硅烷（1p），接着在第三次迭代中使用一系列代表性的亲核试剂（如：甲基锂、苯基锂、乙烯基格式试剂、苯基乙炔化锂、氢化铝锂），从而以较好的产率得到一系列官能团化硅烷（6a-e，图3b）。此外，从三乙基氯硅烷（3aa）出发，分别与氰化钠和(三氟甲磺酰基)苯进行反应便可得到有价值的Et3SiCN（6f）和Et3SiCF3（6g）。值得一提的是，该化学选择性脱甲基氯代反应也能够实现杂原子取代硅烷的合成（图3c），即全烷基化硅烷（1q）脱除一个甲基并结合不同的杂原子亲核试剂（如：二级胺、醇、苯硫酚），便能以高产率得到相应的杂原子取代硅烷（7a-c）。另外，ω-芳基和1°烷基取代的全烷基化硅烷（1r、1t和1u）也能够在该体系下选择性脱除一个甲基（图3d），其中1r经正丁基化得到相应的硅烷1s，而1t和1u则分别转化为对应的氯硅烷3ta和3ua，后者在Olah试剂的作用下得到相应的氟化物3td和3ud，最后经氧化便可以较好的总产率得到相应的伯醇8t和8u，甚至四烷基硅烷（1q）也能经相同的转化得到相应的正辛醇8q，这些结果表明该方法可以成为C(sp3)-Si键Flemming氧化的替代方案。同时，1q→3qa的反应路径也能作为δ-选择性PPAR激动剂1v全合成的起始步骤（图3e），这比从二氯二甲基硅烷出发的传统合成路线更具优势。最后，作者还探索了双硅烷体系的脱烷基卤化反应（图3f），但是六甲基二硅烷（9a，2.0 equiv）与1,2-二氯乙烷（2a，1.0 equiv）的反应效果不太好，其中Me3Si-SiMe2Cl（10aa）的产率为75%，ClMe2Si-SiMe2Cl （10a′a）的产率为16%。若向反应混合物中添加PhLi，那么10aa就可以转化为Me3Si-SiMe2Ph（9b）。进一步条件优化发现9a与2a的比例为3：1时有利于单官能团化反应（即10aa），而1：1的比例则更有利于1,2-双官能团化反应（即10a′a），后者经双烷基化和第二轮脱烷基氯代反应-亲核取代便可得到具有三种不同取代基的对称双硅烷产物9d。
图3. 化学选择性脱烷基氯代反应及亲核取代衍生。图片来源：Nature
基于先前质子化脱烷基过程的计算分析以及对硅基正离子促进的Friedel-Crafts烷基化反应的实验结果，作者提出了芳基正离子催化全烷基化硅烷的脱烷基卤化反应机理（图4）。首先，硅基正离子[Me3Si(HCB11H5Br6)]与卤代烷2中的C(sp3)-X键进行配位并得到卤素正离子11′+。尽管没有研究表明C(sp3)-X键能形成卤素正离子，但先前报道过C(sp2)-X键和硅基正离子形成分子间和分子内Lewis酸碱对。接着，作为溶剂的苯分子12亲核进攻硅基正离子活化的卤代烷烃11′+的碳原子并得到真正的催化剂——Wheland复合物13+。由于芳基正离子具有强Brønsted酸属性，因此13+能够质子化四烷基硅烷1中的一级C(sp3)-Si键并生成阴离子稳定的硅基正离子14+，同时释放出气态烷烃5；而芳基正离子自身发生芳构化并完成Friedel-Crafts烷基化得到烷基芳烃4。后续的步骤与初始活化过程相似，卤代烷烃2作为卤源与中间体14+反应生成硅基正离子活化的卤代烷烃11+，后者作为亲电试剂与苯分子12反应生成催化物种13+进入下一个催化循环，同时伴随着三烷基卤代硅烷3的生成。
图4. 芳基正离子催化全烷基化硅烷的脱烷基卤化反应机理。图片来源：Nature
总结
本文报道了芳基正离子催化全烷基化硅烷/双硅烷的脱烷基卤化反应，整个反应过程分为两步（即质子化脱烷基和卤化）：在第一步脱烷基反应中，位阻较小的1°烷基比2°和3°烷基更易脱除；而在第二步卤化反应中，卤代烷烃作为卤源并且整个催化循环由催化量芳基正离子（由烷基亲电试剂和苯溶剂的Friedel-Crafts烷基化再生）主导。毫无疑问，该反应展现了质子作为强亲电试剂实现“由质子到硅基正离子”转化的超强能力，同时脱烷基卤化反应与亲核取代反应的结合能够通过迭代实现惰性、低价值硅烷向不同基团取代硅烷的转化。
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Arenium-ion-catalysed halodealkylation of fully alkylated silanes
Tao He, Hendrik F. T. Klare & Martin Oestreich
Nature, 2023, DOI: 10.1038/s41586-023-06646-9
（本文由熊55676供稿）